糖类及其衍生物的抗肿瘤作用

论文导读:多糖的硫酸化衍生物逐渐引起人们的关注。通过对多种天然的或经修饰制备的糖硫酸酯的研究，该类糖衍生物具有突出的或者加强的抗肿瘤等方面的活性。...　　糖类与肿瘤的侵袭和转移 近年来，许多研究显示，有多种糖类可以作用于肿瘤的侵袭和转移过程，发挥一定程度的抗肿瘤侵袭转移的作用。Matsunaga等报道，云芝多糖可以抑制C57BL/6小鼠体内B16-BL6 黑色素瘤的人工和自发肺转移，且此种抗转移的作用表现出剂量依赖性; Matsuoka等发现，香菇多糖与IL-2在人体内联合使用可以对抗3-甲基胆蒽诱发的纤维肉瘤的转移; 而Anselmi等研究鲨鱼软骨多糖对C57BL/6L 小鼠黑色素瘤经血道进行的转移的作用，其结果表现出明显的抑制作用，其肺转移灶数显著低于对照组。
　　糖类抗肿瘤侵袭转移的作用主要是通过影响肿瘤细胞相关基质降解酶的分泌和活性来实现的。传统机制研究的着眼点主要在于探讨糖类对肿瘤胞外基质降解酶之一的肝素酶（糖苷酶的一种）的活性影响，且已有相当数量的报道显示，糖类可以作为肝素酶抑制剂来发挥抗肿瘤侵袭与转移的作用。近年来，随着金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP）研究的逐渐兴起，糖类抗肿瘤侵袭与转移的机制研究逐渐转 向 探 讨 其 对 肿 瘤 细 胞 分 泌 基 质 金 属 蛋 白 酶（MMP）的影响和作用发现，富含岩藻糖结构单元的寡糖在体外可以对人皮肤成纤维细胞MMP-2 和MMP-9 分别产生38%和72%的抑制作用，同时还可以抑制透明质酸对MMPs 活性的上调作用；Belsley 等的研究显示，硫酸化多糖抑制了腹主动脉瘤成纤维细胞的MMP-2 的分泌；多硫酸化的糖胺聚糖在体外可以通过下调 MMP-1 和 MMP-3 的表达来降低胶原酶的活性；来源于传统中药的罗勒多糖则可以下调人乳腺癌细胞的 MMP/TIMP 值，具有明显的抗肿瘤转移作用；最新的研究显示，存在于透明软骨糖胺聚糖中的氨基葡萄糖GlcN在较高剂量（10~20 mol/L）时则可以抑制 MMP-13 的表达因此，通过检测对相关明胶酶的作用和影响来筛选抗肿瘤侵袭与转移的糖类药物已经日渐成为开发寻找新型抗肿瘤药物的热点。
　　糖类衍生物与肿瘤糖类不仅本身具有抗肿瘤等多种生物活性，同时发现其经过修饰后的衍生物也具有独特的作用。选择合适的方法对多糖进行分子修饰，可以改变其结构和生物活性，不仅可以更好地研究多糖的结构和功能的关系，而且也为药物的筛选提供了一系列候选化合物。多糖分子修饰已经成为临床药物研究中的热点，对多糖分子进行修饰方法有很多，主要包括硫酸酯化、磷酸酯化、乙酰化、羟甲基化等，这些修饰方法均可大大提高多糖或者寡糖的生物活性。
　　糖硫酸酯与肿瘤 自从Nakashima等发现将卡拉胶及肝素结构中的硫酸根去除后二者具有的抑制疱疹病毒复制的活性即会消失之后，多糖的硫酸化衍生物逐渐引起人们的关注。通过对多种天然的或经修饰制备的糖硫酸酯的研究，该类糖衍生物具有突出的或者加强的抗肿瘤等方面的活性。
　　岩藻聚糖是一种来源于褐藻的硫酸多糖，具有抗肿瘤的生物活性。Koyanagi等制备了天然岩藻聚糖（NF）及超硫酸化岩藻聚糖（OSF），研究了二者对肿瘤移植小鼠血管生成的影响。结果显示，NF（100 μg/ml）和OSF（10 μg/ml）均对VEGF165诱导的人脐血管内皮细胞（HUVEC）表现出显著的抑制作用，且具有剂量依赖性，而且OSF（100 μg/ml）还表现出抗 HUVEC 迁移的能力。同时，还发现 NF（10μg/ml）和OSF（10 μg/ml）显著降低了血管内皮生长因子受体（KDR）的磷酸化程度。岩藻聚糖通过与VEGF165结合形成稳定复合物，阻断VEGF165与其膜上KDR 的结合，进而抑制了KDR 的磷酸化，使得下游胞内信号转导中断，从而抑制了肿瘤新生血管的形成，达到抗肿瘤的目的。另有文献报道[20]
　　茯苓多糖是一种不溶于水的葡聚糖，将其硫酸酯化修饰后体内外的抗S180、MKN-45、SGC-7901 肿瘤的效果较硫酸酯化前得到显著提高。
　　一些天然的糖类经过硫酸化修饰后抗肿瘤活性得到了增强，究其原因，可能有以下两方面的原因:
　　一方面，糖链结构中的羟基被硫酸基团取代后而使其成为带有大量负电荷的聚阴离子化合物，这样更容易与体内诸多碱性蛋白质发生相互作用而调节其活性；另一方面，糖链经过硫酸化修饰之后，其三维空间构象可能发生了改变，而构象变化往往是化合物生物活性变化的决定因素。
　　早在1988 年，就有研究发现葡萄糖基磷酸酯衍生物具有抗肿瘤、抗病毒等生物活性，并作为药物而应用于临床。Suzuki对酵母甘露聚糖进行磷酸化修饰之后能够有效的抗 S180 和艾氏腹水瘤；对由α-葡萄糖构成的葡聚糖经硬脂酰化和磷酸化后有抗肿瘤作用，而对其进行单独衍生化都不具有生物活性。
　　对有一定抗肿瘤活性的甘葡聚糖进行降解后，发现其生物活性消失，但是对降解产物进行磷酸化修饰后，低磷酸化产物有一定抗肿瘤活性，高磷酸化产物无此活性，说明磷酸根与羟基的数目与其抗肿瘤活性密切相关。磷酸化后糖抗肿瘤活性的改变，可能是由于磷酸根的引入使糖的溶解性有所增加，也可能是由于磷酸根的引入使糖链的构象发生了变化而引起了其活性上的改变。