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药物临床试验统计分析规范性操作的探讨

2012-7-6 16:36 浏览次数:307 我来说两句(0)
论文导读:由于研究者将分析重点放在主要疗效指标上,采用的方法又较简单,因而完成的统计报告内容不够详实.其中,受试者完成情况、人口学资料和疗效指标基线的分析往往缺失,次要疗效和安全性指标分析不够透彻,这都会影响人们对试验药物的全面了解....      随着人们对整个药物临床试验的认识不断深入,统计分析的作用也越来越受到人们的重视.但是,目前药物临床试验的统计分析还存在一些缺陷,无法全面揭示药物的作用.为此,世界各国都制定了关于药物临床试验统计分析规范化操作的指导原则,我国也制定了相应的《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》,用于保证统计分析结果能够真实可靠地反映药物的性能.然而这些法规性文件只是提供了原则,对于如何贯彻实施,并且落实到具体可行的操作方法,值得进一步探讨.
      传统临床试验统计分析存在的问题.重疗效轻安全 许多申办者和临床研究者关注的是药物在治疗方面的作用,往往忽视了药物产生的不良反应.因而,统计分析的结果偏重于对疗效的分析,尤其重视试验药物的疗效.对于药物安全性评价不够全面,而且分析的重点放在试验组和对照组的总体比较上,忽视了受试者个体的情况.
      统计方法简单.在统计人员的作用没有被充分认识的时候,许多临床试验的统计分析都是有临床研究者或申办者完成,这些非统计专业人员对统计方法的认识非常有限,t检验和χ2检验是被运用最多的分析方法,方差分析偶尔被采用,而协方差分析、分层分析、log-rank检验等方法就更少被运用了.这样以来,许多信息就无法被揭示,降低了检验的效率,无形中造成了不必要的浪费.
      统计报告内容较少.由于研究者将分析重点放在主要疗效指标上,采用的方法又较简单,因而完成的统计报告内容不够详实.其中,受试者完成情况、人口学资料和疗效指标基线的分析往往缺失,次要疗效和安全性指标分析不够透彻,这都会影响人们对试验药物的全面了解.
      要解决上述这些问题,关键在于制定具有法规性的指导原则,有完善的标准化操作规范作为保证,在统计分析的各个环节上加以控制,才能保证药物临床试验统计分析的质量.药物临床试验统计分析工作的规范化操作可分从药物临床试验统计分析的前期准备、统计分析方法和统计分析报告三个方面加以考虑.
      药物临床试验统计分析的前期准备.制定统计分析计划.统计分析计划意在全面而详细地陈述临床试验数据的分析方法和表达方式,以及对统计分析结果的解释.统计分析计划中还应指出统计分析采用的统计软件及版本号.统计分析计划可以包含在方案的正文中,也可在方案中仅作简要介绍,而在附录中细述.这个计划可以加以扩充,以便给出更详细的分析内容,甚至详细到列出统计报告中将包含的表格和图形的模板.在对试验资料进行盲态审查后,可对统计分析计划进行再检查和必要的修订,但是必须在随机分组编码解盲之前完成.
      统计分析集的确定.用于统计的分析集需在统计分析前明确定义,并在盲态审核时确认每位受试者所属的分析集.针对疗效评价的分析集可分为全分析集和符合方案集,用于药物安全性评价的分析集则称为安全性分析集.
      全分析集.根据意向性分析的基本原则,统计分析应包括所有随机化的受试者.即需要完整地随访所有随机化对象的研究结果,但实际操作中往往难以达到.因此,常采用全分析集进行分析.
      符合方案集.进入"符合方案集"的病例被称为"可评价病例"或"有效病例".它是全分析集的一个子集,是指将未完成的和违反方案的病例排除在外的受试者所组成的分析集.应用"符合方案集"比较符合临床试验设计方案的基础科学模型,能最大化地显示新方法的疗效.
      安全性分析集.安全性分析集是用于分析药物安全方面的分析集.与全分析集和符合方案集的定义范围不同的是,安全性分析集通过安全性指标判断受试者能否被选中.药物安全性评价的常用指标为生命体征、实验室检查、心电图检查和不良事件发生情况等.
      缺失值及离群值.缺失值是临床试验中一个潜在的偏倚来源.因此,病例报告表中原则上不应有缺失值,尤其是重要指标(如主要的疗效指标和安全性指标)必须填写清楚,必须尽一切努力完成试验方案中所有有关资料的收集和管理.然而,事实上,任何试验几乎都无可避免地总有一些指标缺失.对病例报告表中的基本数据,如性别、出生日期、入组日期和各种观察日期等不得缺失.试验中观察的阴性结果、测得的结果为零和未能测出者,均应有相应的符号表示,不能空缺,以便与缺失值的表达方式相区分.一个试验中,如果处理缺失值的方法是敏感的,而且那些方法在方案中已预先定义的,可以认为处理后的数值是有效的.
      数据变换.分析之前对关键变量是否要进行变换,最好根据以前的研究中类似资料的性质,在试验设计时即做出决定.拟采用的变换及其依据需在试验方案中说明,特别是对主要变量,数据变换是为了确保资料满足统计分析方法所基于的假设,变换方法的选择原则应是公认常用的、在一般的教科书上均能找到,一些特定变量的常用变换方法已在某些特定的临床领域得到成功地应用.


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