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微生物药物研究进展与发展趋势

2012-7-6 17:25 浏览次数:717 我来说两句(0)
论文导读:微生物药物研究进展与发展趋势司书毅,姜威,白硕可微生物药物作为广泛使用的临床药物具有重要的地位,尤其是在抗感染、抗肿瘤、降血脂和抗器官移植排异方面具有不可替代的作用。 自1929年青霉素被发现后,20世纪40年代以来,已有上百种抗生素先后用于临床的...  微生物药物研究进展与发展趋势司书毅,姜威,白硕可微生物药物作为广泛使用的临床药物具有重要的地位,尤其是在抗感染、抗肿瘤、降血脂和抗器官移植排异方面具有不可替代的作用。
  自1929年青霉素被发现后,20世纪40年代以来,已有上百种抗生素先后用于临床的细菌感染治疗、肿瘤化疗、降血脂以及器官移植抗排异反应。
  总体上,由于微生物药物特别是抗生素的广泛应用使人类的寿命延长了15年。广义的微生物药物即由微生物发酵获得的药物现约占全球医药生产产值的50%。
  功能基因组学研究为创新微生物药物提供更多的药物靶标随着人类基因组学和微生物基因组学研究的深入,近期将有5000个功能基因或蛋白被认为是潜在的药物靶标,是20世纪末已经确定的药物靶点的10倍以上,这为微生物新药的筛选与发现奠定了更广阔的基础。微生物药物的药物靶标与病原微生物的基因组学及功能基因组学研究的进展相关。
  据不完全统计,截止2009年,世界范围内已有2500种以上的病毒,582种细菌,100多种真菌的基因组完成测序。
  以中国深圳华大基因研究院为核心的"协作组"于2009年8月已经正式启动为期三年的"万种微生物基因组计划",最近几年将有更多的微生物基因组学及功能基因组学数据面世。与此同时,蛋白基因组学研究正在兴起,2002-2005年我国科学家领衔的"人类肝脏蛋白组学计划",鉴定和发现了一大批有重要功能的蛋白质,构建了大规模的蛋白质数据库;系统测定了一部分人类重大疾病相关的蛋白质结构;全面系统地解析出108个独立蛋白质三维结构,发现了一批潜在的药物作用靶标;制备了国际上最大规模的蛋白质单克隆抗体库。
  日本理化研究所在2002-2006年实施了蛋白质3000项目,在5年内,主要利用X-射线衍射分析和3D-NMR分析方法解析了以各种模式微生物为主要来源的近3000个蛋白质的三维结构,为解析这些蛋白质的主要功能奠定了基础。作为病原微生物来讲,功能基因组研究成果为微生物必需基因和致病基因的确定提供了前提。
  对于一般的病毒来讲,其整个基因组可以编码10个左右的蛋白基因,其中有4~6个功能蛋白可作为药物靶标,如再加上特定病毒的细胞辅助蛋白,可有10个以上的药物靶标。对于细菌来讲,其基因组要远远多于病毒,一般其基因组大多在2~6 Mb之间,其编码的蛋白基因在数千个(如已知结核杆菌H37Rv基因组包含3924个编码蛋白基因),其微生物特有的必需基因可能数以百计。这些必需基因如果和真核相应的基因同源性小,可以被认为是抗微生物药物的潜在药物靶标。
  真菌的基因组在2.5~81.5 Mb,作为真核生物,其许多蛋白是保守的,在生物的进化中被保留下来;另一些蛋白在进化中被放弃了,并代之以新的蛋白基因。通过与人类功能基因的比较,找出真菌必需的和与人类有差异的基因与蛋白,对医疗上重要真菌基因组的分析有可能锁定抗真菌药物靶标。几个致病性真菌的基因组已经被完全测序,因此与人类不存在同源性且为真菌生长所必须的基因的预测成为可能,并且成为研究毒副作用低的杀真菌药物的靶标。如在白色假丝酵母的基因组序列中发现了228个基因,这些基因都存在于其他5个被测序的真菌基因组中,但在人或鼠的基因组中缺乏同源性。这些基因是利用小分子物质抑制白色假丝酵母的潜在靶标来寻找抗真菌药物的药物靶点。
  高通量药物筛选在微生物药物早期发现的应用,加速了苗头化合物的获得从土壤微生物中筛选抗生素,是现代规模化药物筛选的开端。
  随着高通量筛选技术的发展,利用微生物发酵产物粗提品的药物筛选,由于重复性较差,活性成分纯化的难度大,限制了创新微生物药物筛选的速度和成功率,也使大的制药公司更倾向于利用组合化学制备的大规模化合物库的高通量基替代的作用。自1929年青霉素被发现后,20世纪40年代以来,已有上百种抗生素先后用于临床的细菌感染治疗、肿瘤化疗、降血脂以及器官移植抗排异反应。总体上,由于微生物药物特别是抗生素的广泛应用使人类的寿命延长了15年。
  广义的微生物药物即由微生物发酵获得的药物现约占全球医药生产产值的50%。功能基因组学研究为创新微生物药物提供更多的药物靶标随着人类基因组学和微生物基因组学研究的深入,近期将有5000个功能基因或蛋白被认为是潜在的药物靶标,是20世纪末已经确定的药物靶点的10倍以上,这为微生物新药的筛选与发现奠定了更广阔的基础。
  微生物药物的药物靶标与病原微生物的基因组学及功能基因组学研究的进展相关。


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