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可生物降解药物载体-纳米/亚微米壳聚糖微球的制备及性能

2012-7-6 17:30 浏览次数:661 我来说两句(0)
论文导读:随着反应物浓度的不同,生成产物可能出现澄清液、乳光、絮状3种状态,可以通过实验找出生成亚微米微球的条件.使用该方法无须使用有机溶剂,反应条件温和,反应迅速....  壳聚糖来源广泛,廉价易得且具有很好的生物相容性、生物可降解性,因此在药物研究中得到广泛应用,作为一种新型药用辅料在缓释给药系统,特别是微球中的应用引起了人们浓厚的兴趣.然而壳聚糖属大分子物质,普通的壳聚糖因颗粒大,严重地影响了其实际使用效果,降低壳聚糖的颗粒尺寸,使其纳米/亚微米化是提高其使用效果的有效途径.
  国外,Calvo等人曾采用离子凝胶化的方法制备亲水性的壳聚糖纳米微粒;将壳聚糖和PEO一起溶解在弱酸性的水溶液中,然后将他们滴加到一种阴离子聚合物---三聚磷酸盐(TPP)的水溶液中,壳聚糖上带正电的氨基和带负电的TPP通过静电作用沉淀下来,形成纳米微粒,它具有正的zeta电位,粒径200~400 nm,PEO对纳米微粒的性质有影响.这种纳米微粒和蛋白(bovine serum albumin,BSA)具有非常好的作用,药物的负载率可超过80%;它对pH极敏感,其药物释放速率与环境pH有关.Mao等人采用共沉淀的技术制备了可作为基因载体的壳聚糖纳米微粒,他们将壳聚糖和蛋白质在一定的条件下共沉淀,制备了非常理想的壳聚糖纳米微粒,在负载蛋白质方面比明胶纳米微粒优秀,制备过程简单.
  Tokumitsu等人利用共沉淀方法制备了负载有壳聚糖的纳米微粒,具有很好的抗癌作用.Lee等人在壳聚糖上接上疏水性的脱氧胆酸,制备出了自聚集的壳聚糖纳米微粒,并对其载药性能作了研究.
  国内目前文献报道的方法大多只限于制备微米、毫米级的壳聚糖微球,而且需用醛类作为交连固化剂,这种制备方法对用于蛋白类和肽类药物很受限制.作者报道了两种用于制备壳聚糖纳米微球的方法并对制备的产物进行详细表征,壳聚糖纳米微球颗粒可控制在几十个纳米.另一种方法为离子凝胶反应法,能在温和条件下迅速生成颗粒几百个纳米的壳聚糖微球,不需使用有机溶剂和醛类交联固化剂,反应过程简便迅速,很有实用价值.
  实验.仪器与原料激光粒度分析仪,英国MALVERN公司,MASTERSIZER;比表面与孔径分析仪,美国贝克曼库尔特公司,SA3100型;扫描电子显微镜,日本JEOL公司,JSE-6300型;透射电子显微镜,JEM-100CX型;冷冻高速离心分离机,上海实验设备公司.
  医用级壳聚糖,浙江磐安县壳聚糖厂;三聚磷酸纳,上海医药试剂公司;牛血清白蛋白,BSA,Sigma公司.
  方法.离子凝胶法制备亚微米壳聚糖微球利用聚电解质的离子凝胶反应,通过控制合适的反应条件可以制得亚微米壳聚糖微球,反应示意过程如下:在溶液中壳聚糖(CS)为聚阳离子电解质,当它与带相反电荷的TPP作用时,便发生离子凝胶反应可以得到壳聚糖颗粒,在合适的浓度和适当的搅拌速度下(120 r/min)通过调整反应物的浓度可以得到粒径为几百个纳米的亚微米级壳聚糖微球.
  随着反应物浓度的不同,生成产物可能出现澄清液、乳光、絮状3种状态,可以通过实验找出生成亚微米微球的条件.使用该方法无须使用有机溶剂,反应条件温和,反应迅速.实验中先将壳聚糖溶解在质量分数为2%的醋酸溶液中再稀释成各种溶液,将TPP的稀溶液滴加到壳聚糖溶液中使反应发生,观察实验结果.
  用聚电解质的离子凝胶反应来得到亚微米壳聚糖微球对反应物质量浓度是有一定要求的,在制备亚微米壳聚糖微球的质量浓度范围内使用4 mg/mL的CS溶液和0.5 mg/mL的TPP溶液,按2∶1的体积比制得足量的壳聚糖微球,经高速离心分离并冷冻干燥处理得到冻干粉后分别进行比表面、孔径分布、粒径测试.在同样的条件下使用4mg/mL的CS溶液(BSA质量浓度为0.2,0.5,1.5,2.0,2.5 mg/mL)制备载药壳聚糖微球备用.测定各种条件下的反应后溶液中BSA的质量浓度(利用BSA在278 nm处有最大吸收波长,用可见-紫外分光光度计进行测定).
  反相微乳法制备纳米壳聚糖微球W/O反相微乳法制备纳米微粒是近年来较流行的方法之一.W/O微乳液是由水、油和表面活性剂组成的热力学稳定体系,其中水相被表面活性剂单层包裹形成微水滴分散于油相中,通过控制微水滴的尺寸来控制超微颗粒的大小,因为在微水滴生成的纳米颗粒的粒径可被微水滴的大小有效地限制.微乳技术的关键是设计合适的体系制备微观尺寸均匀、可控、稳定的微乳液.
  采用环己烷作为油相,取40 mL;二(2-乙基已基)丁二酸磺酸钠(AOT)为乳化剂,取8 g;异丁醇为助表面活性剂,取10 mL;以壳聚糖溶液(4 mg/mL)为水相,取50 mL;配制W/O反相微乳液,配好的微乳液应为澄清透明的清液,滴加质量浓度为5mg/mL的TPP溶液1.5 mL于配好的50 mL微乳液中,制得纳米壳聚糖微球,采用透射电镜对壳聚糖微球进行形貌观察.
  结果与讨论.采用离子凝胶法制得的亚微米壳聚糖微球性能将利用离子凝胶反应制备的亚微米壳聚糖微球采用激光粒度仪进行粒度表征.
  采用反相微乳法制得的纳米壳聚糖性能对采用反相微乳法新制备的含纳米壳聚糖的W/O反相微乳液使用透射电镜进行观察发现,在微胶团内部有许多直径约10 nm的壳聚糖微粒子,各胶团保持很好的分散状态,在胶团内部壳聚糖纳米粒子也呈良好的分散状态.当溶剂挥发后从其电镜图可观察到壳聚糖纳米粒子没有互相团聚,而是保持一种线型的粘连状态,这可能与壳聚糖巨大的相对分子质量有关.
  结论.作者利用W/O反相微乳法成功地制备出了直径处于几十个纳米范围的壳聚糖纳米微球.利用聚电解质离子凝胶反应可制备出粒径处于几百个纳米的亚微米级的壳聚糖微球.反应条件温和,反应速度迅速,效率高.亚微米级壳聚糖微球载药实验结果表明,这些载药微球在释放初期无明显暴释现象,具有良好的缓释作用.


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