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生物样品中抗甲状腺药物浓度测定及其临床意义

2012-7-6 17:31 浏览次数:724 我来说两句(0)
论文导读:普通认为,甲亢与妊娠并存是影响胎儿发育的原因之一,故妊娠甲亢妇女应选择抗甲状腺药物治疗,MMI和PTU均可较快穿过胎盘,MMI较PTU分子量小,脂溶性高,血浆蛋白结合率少,故更易通过胎盘屏障....    长期服用抗甲状腺药物是目前治疗甲状腺功能亢进症(简称甲亢)主要采取的方法,临床常选用的抗甲状腺药物有丙硫氧嘧啶(PTU)、甲巯咪唑(MMI)、卡比马唑(甲亢)平等,这类药物临床使用中发现其疗效个体差异大、不良反应发生率高.通过对生物样品中抗甲状腺药物浓度测定,寻求该类药物的药代动力学特点、作用方式,指导临床合理用药.
  生物样品中抗甲状腺药物含量测定方法生物样品因其干扰成分复杂、被测药物含量低等特点,常规检测方法难以测定.已报道的生物样品中抗甲状腺药物含量测定方法有薄层色谱法、放射免疫测定法、气相色谱法.应用最广泛、报道最多的为高效液相色谱法(HPLC),现将文献报道的生物样品中抗甲状腺药物浓度HPLC测定方法及特点进行总结比较.
  量效学研究MMI是治疗甲亢常用药物,以前认为MMI剂量为30~40mg/d,分次服药,临床使用中发现小剂量一次顿服,也取得相同疗效.MMI疗效取决于甲状腺内MMI浓度,只有进入甲状腺内的MMI才发挥治疗作用.黄国良等报道了MMI剂量、服药方法与其甲状腺内MMI浓度的关系,结果显示,MMI剂量从5~40mg/d,血MMI浓度随剂量增加而增加,甲状腺内MMI浓度在MMI剂量5~15mg/d时,也随剂量增加而增加,当MMI剂量达15mg/d时,甲状腺内MMI浓度基本达最高值,以后剂量再增加,甲状腺内MMI浓度增加甚微,这说明甲状腺对MMI的摄取存在饱和现象,每日一次顿服MMI 15mg是治疗甲亢最理想的给药方法.
  近年采用颈前涂敷给药方式治疗Graves'病,取得理想效果.有人比较了不同的治疗方式(外敷给药、口服给药、手术治疗)对Graves'病的疗效,结果显示,外敷组甲状腺内MMI浓度高于口服组,血清中MMI浓度明显低于口服组,外敷组的疗效高于口服组,且不良反应较小,说明了外敷法给药是一种治疗Graves'病可供选择的方式.
  通过胎盘程度考察据报道,妊娠妇女甲亢的发生率在0.05%~0.2%,普通认为,甲亢与妊娠并存是影响胎儿发育的原因之一,故妊娠甲亢妇女应选择抗甲状腺药物治疗,MMI和PTU均可较快穿过胎盘,MMI较PTU分子量小,脂溶性高,血浆蛋白结合率少,故更易通过胎盘屏障.有人研究发现60%~80%的PTU在血中与白蛋白结合,在一定程度上限制了PTU通过胎盘,所以PTU被认为妊娠期甲亢患者的首选用药.冯琦等对9例必须行中期引产的妇女顿服不同剂量PTU后,进行了孕妇末梢血、胎心血和胎儿甲状腺组织中PTU浓度测定,同时测定了胎儿甲状腺过氧化物酶(TPO)的活性,结果表明PTU可迅速通过胎盘,并在胎儿甲状腺中高度聚集,胎儿血PTU浓度与孕妇同期血PTU浓度呈正相关,胎儿甲状腺中PTU含量受母血PTU峰浓度和母亲服药时间的影响.对长期服PTU的孕妇同时测定母血PTU稳态浓度和顿服后血峰浓度两项指标,可估计胎儿血及甲状腺中PTU含量.在孕妇血PTU浓度达最大治疗效果的最低药物浓度(4μg/mL)时,PTU对胎儿甲状腺组织的TPO活性无影响.
  药物通过乳汁分泌情况研究一直认为,抗甲状腺药不可给予哺乳期甲亢患者,因其可能对婴儿有害,故该类患者常采用手术治疗,但有人研究发现,口服400mgPTU后,1.5h后血清PTU浓度为7.7μg/mL ,而乳汁中PTU浓度0.7μg/mL,收集4h的乳汁,仅含PTU90μg,相当于口服剂量的0.025%.故可以认为PTU在母乳中并不聚集,哺乳期甲亢患者服推荐剂量PTU对婴儿无影响.MMI比PTU脂溶性高,可能其在乳汁中的浓度较接近于母体血清浓度,但这方面研究目前尚无.
  体内代谢方式研究尽管MMI和PTU对甲状腺的抑制作用相似,但两者在体内的代谢产物有明显不同.一项研究表明,PTU口服后,在0~2.6h内尿中85.8%以PTU-葡萄糖苷酸、5.5%以PTU硫酸盐排泄,随着时间的推移,PTU-葡萄糖苷酸代谢产物比率减少,PTU硫酸盐比率增加,PTU原形在尿中几乎不存在;而口服MMI后,尿中79.2%以原形MMI排泄,MMI硫酸盐的比例仅为2.1%,另一种不知名的代谢产物所占比例为18.3%,这个研究说明两者在体内的代谢形式不同.
  结论.HPLC法是生物样品中测定抗甲状腺药物浓度最常用的方法,通过对生物样品中抗甲状腺药物浓度测定,研究该类药物药动学特点及作用规律,为临床合理用药提供科学依据.研究证明:甲状腺对MMI的摄取存在饱和现象,每日一次顿服MMI 15mg是治疗甲亢最理想的给药方法;颈前涂敷给药MMI治疗Graves'病,疗效好,不良反应小;口服400mgPTU后,1.5h后乳汁中PTU浓度仅为血清PTU浓度1/10,哺乳期甲亢患者服推荐剂量PTU对婴儿无影响,而MMI在该方面的报道尚无,有待进一步的研究.


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