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溴新斯的明缓释片的药动学及相对生物利用度

2012-7-6 17:33 浏览次数:691 我来说两句(0)
论文导读:目的研究溴新斯的明普通片与缓释片在新西兰兔体内的药动学和相对生物利用度。 方法6只健康新西兰兔随机分成2组,进行双交叉自身对照试验。用反相高效液相色谱法测定兔血浆中的药物浓度,采用DAS 2.0软件处理计算主要药动学参数。 溴新斯的明缓释片的相对生物利...  目的研究溴新斯的明普通片与缓释片在新西兰兔体内的药动学和相对生物利用度。
  方法6只健康新西兰兔随机分成2组,进行双交叉自身对照试验。用反相高效液相色谱法测定兔血浆中的药物浓度,采用DAS 2.0软件处理计算主要药动学参数。
  溴新斯的明缓释片的相对生物利用度为115.4%。
  结论溴新斯的明缓释片在兔体内的代谢符合二室模型,药物在体内能够缓慢较平稳的释放,相对生物利用度较高。
  溴新斯的明是抗胆碱酯酶药,具有抗胆碱酯酶作用,其特点是对骨骼肌兴奋作用特强,缩瞳作用较弱,溴新斯的明还可以对抗筒箭毒碱及三碘季胺酚等竞争型肌松药的过量中毒,同时还有降低麻醉患者体温的作用。临床上常用于治疗重症肌无力、腹部术后的肠麻痹和尿潴留等。
  溴新斯的明的半衰期短,服用后吸收差且不规则,生物利用度低。为了安全用药,且提高用药顺应性和减少用药次数,使血药浓度达到平稳,本研究将溴新斯的明制成能够持续释放12 h的缓释片,采用反向高效液相色谱法(RP-HPLC)对溴新斯计算相应的药动学参数,并对溴新斯的明缓释片的生物利用度作出评价,为溴新斯的明的新剂型研究及临床应用提供实验依据。
  材料与方法材料药品与试剂 溴新斯的明缓释片(22.5mg,实验室自制);参比制剂:溴新斯的明普通片(15mg,实验室自制);溴新斯的明对照品(纯度99.6%,武汉远城科技发展有限公司);溴吡斯的明(内标,纯度99.6%,武汉远城科技发展有限公司);甲醇、乙腈、庚烷磺酸钠为色谱纯,其余试剂均为分析纯。
  动物新西兰兔(6只,雌雄各半,重庆医科大学动物实验管理中心),体质量(2.5±0.1) kg。
  方法给药方法与样品收集 6只新西兰兔随机分成2组,采用双交叉自身对照试验设计,喂药前禁食12 h,于次日早晨空腹分别灌喂等量的溴新斯的明普通片和缓释片。分别于喂药0.5、1、1.5、2、4、6、8、10、12 h从耳缘静脉采血1 mL,1周后交叉喂药,同时间点取血,血样置含有肝素的离心管中,离心,分离出血浆,于-20℃冰箱中保存至测定。
  血浆中溴新斯的明测定方法的建立HPLC色谱条件色谱柱选用lichrospher C18(4.6 mm×250 mm, 5μm);流动相:庚烷磺酸钠溶液(0·01 mol/L,磷酸二氢钠0.013 mol/L,用磷酸调节pH=3.0)∶乙腈(77∶23);内标溶液:溴吡斯的明;检测波长:260 nm;流速:1.0 mL/min;柱温:30℃;进样量20μL。
  标准曲线的制备 精密吸取200μL空白血浆,分别加入内标溶液20μL,精密量取溴新斯的明储备液适量,配成血浆中药物质量浓度分别为0.05、0.1、0.5、1、2.5、5、10 mg/L的系列标准血浆样品。按"血浆样品处理"项下的方法操作,取20μL上清液进样,记录峰面积。以药物质量浓度C为横坐标,药物峰面积与内标峰面积比值R为纵坐标,建立标准曲线与回归方程。
  精密度 配制含药低、中、高3种不同质量浓度(0.1、2.5、10 mg/L)的血浆样品,按"血浆样品处理"项下的方法操作,取20μL上清液进样,测定峰面积。处理后的样品置于-20℃冰箱中保存,于同一日进样,每个浓度各进样5次,计算日内精密度(RSD)。每个浓度每日进样一次,连续进样5 d,计算日间RSD。
  回收率 取空白血浆0.2 mL,加适量溴新斯的明对照品溶液,配制成低、中、高3种质量浓度(分别为0.1、2.5、10 mg/L)的溴新斯的明血浆样品,按"血浆样品处理"项下的方法操作,进行HPLC测定,由标准曲线求出各点浓度,将测定值与理论值相比即得方法回收率;另用流动相配置相应浓度的溴新斯的明对照品溶液,不经提取直接测定,以此为标准,将两组峰面积相比,计算溴新斯的明的提取回收率。
  稳定性 将含溴新斯的明质量浓度为10.0 mg/L的血浆样品,于室温和-20℃条件下存放不同时间后,按"血浆样品处理"项下的方法操作,测定溴新斯的明含量,以考察血浆样品放置的稳定性。
  数据处理和统计学方法 血浆样品的血药浓度经HPLC测定后,将所得数据用药动学软件DAS 2.0处理进行拟合,计算溴新斯的明的药动学参数。计量资料通过正态性检验,符合正态分布的资料采用-x±s表示,非正态分布数据如AUC(0→∞)、Cmax先进行自然对数转换,再采用方差分析和双单侧t检验,Tmax进行非参检验的秩和检验,α=0.05。
  结果方法特异性取空白血浆、空白血浆加溴新斯的明加内标、服药4 h后血浆样品加内标各200μL,处理后进样分析。由图1可见,溴新斯的明与内标和血浆中其他内源性杂质峰分离良好,药物峰保留时间约为8.2min,内标峰保留时间约为5.1 min。
  标准曲线线性获得的标准曲线为R=0.0295C+0.0811,r=0.9991。结果表明,血浆中溴新斯的明在0.05~10mg/L浓度范围内线性关系良好。
  精密度溴新斯的明低(0.1 mg/L)、中(2.5 mg/L)、高(10 mg/L) 3个质量浓度的日内RSD分别为8.9%、3.5%、1.6%(n=5);日间RSD分别为9.5%、8.2%、1.2% (n=5),RSD均小于10%,说明精密度良好,表明该方法满足生物样品分析的要求。
  测定溴新斯的明的含量,但溴新斯的明的体内药物浓度测定未见报道。本研究采用RP-HPLC测定体内药物浓度,结果显示该方法简便、快速、结果准确,且重现性较好。
  药代动力学研究结果显示,与溴新斯的明普通片比较,溴新斯的明缓释片的体内清除率显著降低,半衰期明显延长,药时曲线下面积增大,生物利用度略有提高,溴新斯的明缓释片在体内缓慢平稳释药,具有明显的缓释特征。以普通片作为参比制剂,溴新斯的明缓释片的相对生物利用度为115.4%。
  延迟商是指受试制剂与参比制剂半峰浓度维持时间的比值,用于评价制剂的缓释效果,缓释制剂的半峰浓度维持时间应该延长,延迟商大于2时,表明制剂具有较好的缓释作用。
  溴新斯的明缓释片半峰浓度维持时间约为普通片的2.32倍,可见溴新斯的明缓释片能够明显延长药物的作用时间,具有较好的缓释作用。


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