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不同化学结构药物与hERG钾离子通道的相互作用

2012-7-6 17:38 浏览次数:1155 我来说两句(0)
论文导读:许多不同化学结构的药物可抑制hERG钾离子通道而引起QT间期延长和心律失常。 本文首先介绍hERG钾离子通道在结构和功能上的独特之处,然后总结归纳了典型的具有hERG钾离子通道抑制作用的药物,深入分析其不同的作用模式特点,最后从结构上概括出hERG钾离子通道...  许多不同化学结构的药物可抑制hERG钾离子通道而引起QT间期延长和心律失常。
  本文首先介绍hERG钾离子通道在结构和功能上的独特之处,然后总结归纳了典型的具有hERG钾离子通道抑制作用的药物,深入分析其不同的作用模式特点,最后从结构上概括出hERG钾离子通道抑制剂所具有的共同特征,为今后在新化学实体设计中避免心脏不良反应提供有益的帮助。
  研究发现,许多药理作用各异、骨架结构多样的药物具有心脏不良反应,可引起QT间期延长,诱导心律失常,甚至是心源性猝死。这不仅包括心脏用药物,也包括许多其它药物,例如抗过敏药特非那定(terfenadine)和胃肠动力药西沙必利(cisapride)等,由于心脏不良反应,最终都撤出市场。
  同时,Woosley等、Sanguinetti等和Rampe等先后发现,hERG基因(human ether-à-go-go-relatedgene)所编码的快速激活延迟整流(cardiac rapidly activatingdelayed rectifier K+current,IKr)钾离子通道(称为hERG K+通道)正是这些药物产生心脏不良反应的分子靶标,与QT间期延长和扭转型室性心动过速(torsades de pointes,TdP)最为紧密相关。
  可见,hERG钾离子通道(hERG K+通道)的抑制是诱发心脏不良反应的一项重要指征,因此在药物研发前期的心脏安全筛选中,检测新化学实体对hERG K+通道的抑制活性已成为非常必要的环节。
  探讨不同结构的药物对hERG K+通道的抑制作用,在药物研究中成为了新的热点。
  hERG K+通道的生物学基础hERG基因是于1994年由Warmke在人海马中鉴别发现,它定位于人7号染色体(7q35236),许多不同化学结构的药物可抑制hERG钾离子通道而引起QT间期延长和心律失常。
  本文首先介绍hERG钾离子通道在结构和功能上的独特之处,然后总结归纳了典型的具有hERG钾离子通道抑制作用的药物,深入分析其不同的作用模式特点。
  最后从结构上概括出hERG钾离子通道抑制剂所具有的共同特征,为今后在新化学实体设计中避免心脏不良反应提供有益的帮助。


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